Agents prometteurs en préparation pour les infections fongiques invasives

On estime qu’environ 1 milliard de personnes dans le monde développent une infection fongique chaque année. Parmi eux, environ 1,6 million mourront des suites de leur infection, un bilan dépassant celui de maladies telles que le paludisme et la tuberculose.

Les principaux champignons qui infectent les humains comprennent les espèces Aspergillus, Candida, Cryptococcus et Pneumocystis.

Aux États-Unis, les infections fongiques invasives (IFI) sont de plus en plus courantes et sont associées à un fardeau financier, une morbidité et une mortalité élevés. Les mycoses invasives rares et difficiles à traiter, comme les espèces de Fusarium et les espèces de Scedosporium, augmentent en incidence avec une population croissante de patients immunodéprimés.

Le rapport 2019 du CDC sur les menaces liées à la résistance aux antibiotiques aux États-Unis a noté de nombreux champignons préoccupants. Candida auris a été répertorié comme une menace urgente, les espèces de Candida résistantes aux médicaments ont été répertoriées comme une menace sérieuse et Aspergillus fumigatus résistant aux azoles figurait sur la liste de surveillance.

Sur une période d’au moins deux décennies, aucune nouvelle classe d’antifongiques n’a été approuvée, ce qui rend les infections dues à ces organismes incroyablement difficiles à traiter dans un contexte de résistance croissante et d’options limitées. Dans le cadre du plan d’action national américain 2020, le CDC et les agences partenaires ont prévu de lutter contre la résistance aux antifongiques par la prévention, la surveillance « One Health », les diagnostics avancés, la recherche et la collaboration internationale.

Depuis le développement des premiers antifongiques dans les années 1950, quatre grandes classes d'antifongiques ont été indiquées pour le traitement des IFI : les polyènes, les triazoles, les échinocandines et les analogues de la pyrimidine. Les agents ci-dessous ont toujours été sûrs et efficaces, mais présentent également des lacunes dans leur utilité.

Polyènes

L'amphotéricine B est le seul antifongique de la classe des polyènes. C’est l’un des antifongiques les plus puissants et à plus large spectre disponibles. Il est administré uniquement par voie IV en raison de sa faible biodisponibilité orale, ce qui limite son utilité en ambulatoire. Il est également associé à des effets indésirables, notamment des réactions liées à la perfusion, des troubles électrolytiques et une néphrotoxicité. La reformulation de l’amphotéricine B liposomale a contribué à améliorer la néphrotoxicité, mais elle peut toujours être toxique pour les patients.

Triazoles

Les triazoles fluconazole, isavuconazole, itraconazole, posaconazole et voriconazole sont les agents disponibles pour les infections systémiques, bien qu'il en existe d'autres qui peuvent être administrés par voie topique. La plupart peuvent être administrés par voie orale ou intraveineuse, tandis que les autres antifongiques sont pour la plupart administrés uniquement par voie IV. Bien que la facilité d'administration présente des avantages, les azoles présentent des limites, notamment une toxicité hépatique, des interactions médicamenteuses, une tératogénicité et un allongement de l'intervalle QTc.

Échinocandines

Les échinocandines caspofungine, anidulafungine et micafungine inhibent la formation de la paroi cellulaire fongique. Ils ont un excellent profil de sécurité, provoquant principalement des nausées ou des vomissements. Les limites incluent le fait qu'ils ne sont disponibles que par voie intraveineuse et, bien qu'ils soient un agent empirique préféré pour la plupart des cas de candidémie et de candidose invasive selon les directives de l'Infectious Diseases Society of America, ils ne sont pas bien distribués dans le système nerveux central (SNC), les yeux ou les voies urinaires. tract.

Analogues de la pyrimidine

La flucytosine est un analogue de la pyrimidine qui n'est généralement pas utilisé seul car il développe rapidement une résistance. Son utilité est limitée, souvent dans le cadre d’un régime combiné, comme dans le cas de la méningite cryptococcique.

Vous trouverez ci-dessous un résumé des nouveaux antifongiques qui mettent en évidence leurs avantages et leurs places potentielles en thérapie, ainsi que leur statut d'approbation par la FDA en juin 2023.

Fosmanogépix

Fosmanogepix est un nouvel inhibiteur de l'enzyme Gwt1 qui cible l'enzyme fongique (Gwt1) essentielle au transfert des protéines vers la paroi cellulaire fongique. Il a une activité contre les espèces de Candida (sauf C. krusei), Cryptococcus neoformans et C. gatti, les espèces d'Aspergillus résistantes aux azoles, les espèces de Fusarium, les espèces de Scedosporium et d'autres moisissures rares. Il a une activité in vitro variable contre certaines Mucorales. Il a été démontré qu'il est synergique avec l'amphotéricine et qu'il a une activité dans le cerveau. Les avantages du fosmanogepix comprennent une biodisponibilité orale de plus de 90 %, des formulations IV disponibles, un large spectre d'activité et un profil d'effets secondaires favorable. Il n'a pas encore reçu l'approbation de la FDA.